藥用級(jí)泊洛沙姆188 有備案登記號(hào) 1kg起訂
藥用級(jí)泊洛沙姆188 有備案登記號(hào) 1kg起訂

泊洛沙姆188

Poluoshamu 188  

Poloxamer 188

H（C₂H₄O）_a（C₃H₆O）_b（C₂H₄O）_aOH

本品為α-氫-ω-羥基聚（氧乙烯）_a-聚（氧丙烯）_b-聚（氧乙烯）_a嵌段共聚物。由環(huán)氧丙烷和丙二醇反應(yīng)，形成聚氧丙烯二醇，然后加入環(huán)氧乙烷形成嵌段共聚物。在共聚物中氧乙烯單元（a）為75～85，氧丙烯單元（b）為25～30，氧乙烯（EO）含量為79.9%～83.7%，平均分子量為7680～9510。

【性狀】本品為白色或類(lèi)白色蠟狀固體。

本品在水或乙醇中易溶，在無(wú)水乙醇或乙酸乙酯中溶解。

【鑒別】本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照?qǐng)D譜（附圖）一致（通則0402）。

【檢查】酸堿度　取本品1.0g，加水10ml溶解后，依法測(cè)定（通則0631），pH值應(yīng)為5.0～7.5。

溶液的澄清度與顏色　取酸堿度項(xiàng)下的溶液，依法檢查（通則0901與通則0902），應(yīng)澄清無(wú)色。

氧乙烯　取本品0.1～0.2g，用含1%4，4-二甲基-4-硅雜戊磺酸鈉的氘代水1ml或者含四甲基硅烷的氘代1ml溶解；將樣品溶液裝入核磁共振管中，如果是以含四甲基硅烷的氘代為溶劑，加氘代水1滴，振搖，在核磁共振儀中，從0到5×10^-6掃描，以直接比較法定量，按下式計(jì)算氧乙烯（EO）值：

式中　α=（A₂/A₁）-1

A₁為約1.15×10^-6處峰的積分面積，代表氧丙烯的甲基；

A₂為（3.2～3.8）×10^-6處復(fù)合峰的積分面積，代表氧丙烯、氧乙烯的CH₂O和氧丙烯的CHO；

EO為氧乙烯在整個(gè)分子組成中所占的比例，應(yīng)為79.9%～83.7%。

不飽和度　稱(chēng)取研細(xì)后的本品約15.0g，精密加溶液50ml，在磁力攪拌下使溶解，靜置30分鐘，間斷振搖，加溴化鈉結(jié)晶10g，在磁力攪拌下混合2分鐘，立即加酚酞指示液1ml，用甲醇制氫氧化鉀滴定液（0.1mol/L）滴定，以空白試驗(yàn)和初始酸度校正[取泊洛沙姆15.0g，加中性甲醇（對(duì)酚酞指示液顯中性）75ml溶解后，用甲醇制氫氧化鉀滴定液（0.1mol/L）中和至對(duì)酚酞指示液顯中性]。用下式計(jì)算不飽和度（mmol/g），不得過(guò)0.034mmol/g。

式中　V為供試品、空白和初始酸度消耗的甲醇制氫氧化鉀滴定液（0.1mol/L）的體積，ml；

N為甲醇制氫氧化鉀滴定液的濃度，mol/L；

W為供試品重量，g。

平均分子量　取本品適量（約相當(dāng)于分子量×0.002g），精密稱(chēng)定，精密加鄰苯二甲酸酐-吡啶溶液25ml，再加少許沸石，加熱回流1小時(shí)，放冷，用吡啶沖洗冷凝器兩次，每次10ml，加水10ml，混勻，加塞放置10分鐘，精密加0.66mol/L溶液50ml，再加酚酞-吡啶溶液（1→100）0.5ml，用滴定液（0.5mol/L）滴定，顯微粉紅色，持續(xù)15秒不褪色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正，即得。按下式計(jì)算供試品的平均分子量，應(yīng)為7680～9510。

式中　W為供試品重量，g；

B為空白消耗滴定液（0.5mol/L）的體積，ml；

S為供試品消耗滴定液（0.5mol/L）的體積，ml；

N為滴定液的濃度，mol/L。

環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷與1，4-二氧六環(huán)　取本品1g，精密稱(chēng)定，置頂空瓶中，精密加水5ml，密封，作為供試品溶液。

另取環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷與1，4-二氧六環(huán)適量，用水溶解并定量稀釋制成每1ml中含0.2μg、1μg與1μg的混合溶液，精密量取5ml，置頂空瓶中，密封，作為對(duì)照品溶液。

照氣相色譜法（通則0521）測(cè)定，用6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或極性相近）為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱（0.25mm×30m, 1.40μm），起始溫度為35℃，維持5分鐘，以每分鐘5℃的速率升溫至120℃，維持5分鐘，再以每分鐘35℃的速率升溫至220℃，維持5分鐘；進(jìn)樣口溫度為250℃；檢測(cè)器溫度為280℃；頂空瓶平衡溫度為80℃，平衡時(shí)間為30分鐘。取對(duì)照品溶液頂空進(jìn)樣，環(huán)氧乙烷峰、環(huán)氧丙烷峰與1，4-二氧六環(huán)峰之間的分離度應(yīng)符合要求。再取供試品溶液與對(duì)照品溶液分別頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，含環(huán)氧乙烷不得過(guò)0.0001%，環(huán)氧丙烷不得過(guò)0.0005%，1，4-二氧六環(huán)不得過(guò)0.0005%。

乙二醇、二甘醇與三甘醇　取本品1.0g，精密稱(chēng)定，置10ml量瓶中，精密加內(nèi)標(biāo)溶液（取1，3-丁二醇適量，精密稱(chēng)定，加乙醇溶解并定量稀釋制成每1ml中含0.1mg的溶液）1ml，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。

另取乙二醇、二甘醇與三甘醇對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，用乙醇溶解并定量稀釋制成每1ml中各含0.1mg的混合溶液，精密量取1ml，置10ml量瓶中，精密加內(nèi)標(biāo)溶液1ml，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。

照氣相色譜法（通則0521）測(cè)定，用50%苯基-50%二甲基聚硅氧烷（或極性相近）為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱（0.53mm×30m, 1.0μm），起始溫度為60℃，維持5分鐘，以每分鐘10℃的速率升溫至100℃，再以每分鐘4℃的速率升溫至170℃，最后以每分鐘30℃的速率升溫至290℃，維持30分鐘；進(jìn)樣口溫度為270℃；檢測(cè)器溫度為290℃。

精密量取供試品溶液和對(duì)照品溶液各1μl，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。按內(nèi)標(biāo)法以峰面積計(jì)算，含乙二醇、二甘醇與三甘醇均不得過(guò)0.01%。

二丁基羥基甲苯（標(biāo)示含二丁基羥基甲苯時(shí)測(cè)定）　取本品適量，精密稱(chēng)定，加乙醇溶解并定量稀釋制成每1ml中含50mg的溶液，作為供試品溶液。

另取二丁基羥基甲苯對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加乙醇溶解并定量稀釋制成每1ml中含10μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。

照氣相色譜法（通則0521）測(cè)定，以50%苯基-50%二甲基聚硅氧烷（或極性相近）為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱（0.53mm×30m, 1.0μm），起始溫度為60℃，維持5分鐘，以每分鐘10℃的速率升溫至100℃，再以每分鐘4℃的速率升溫至180℃，最后以每分鐘30℃的速率升溫至290℃，維持30分鐘；進(jìn)樣口溫度為270℃；檢測(cè)器溫度為290℃。

精密量取供試品溶液與對(duì)照品溶液各2μl，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，含二丁基羥基甲苯不得過(guò)0.02%。

水分　取本品，照水分測(cè)定法（通則0832第一法1）測(cè)定，含水分不得過(guò)1.0%。

熾灼殘?jiān)?/span>　取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘?jiān)坏眠^(guò)0.4%。

重金屬　取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)婪z查（通則0821第二法），含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之二十。

砷鹽　取本品1.0g，加鹽酸5ml與水23ml，振搖使溶解，依法檢查（通則0822第一法），應(yīng)符合規(guī)定（0.0002%）。

細(xì)菌內(nèi)毒素（供注射用）　取本品，依法檢查（通則1143），每1mg中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于0.012EU。

【類(lèi)別】增溶劑和乳化劑等。

【貯藏】遮光，密閉保存。

【標(biāo)示】如加抗氧劑，應(yīng)標(biāo)明抗氧劑名稱(chēng)與用量。

晉湘藥用級(jí)泊洛沙姆188 提供進(jìn)口備案登記號(hào)

泊洛沙姆（Poloxamer）是聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物的非名。該類(lèi)共聚物最早是由美國(guó)Wyandotte公司生產(chǎn)。德國(guó)BASF公司生產(chǎn)的產(chǎn)品商品名為普流羅尼（Pluronic）。中國(guó)藥典（2000年版）二部已收載，美國(guó)藥典于1985年收載。根據(jù)聚合物中環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的配比，泊洛沙姆具有一系列不同分子量和含聚氧丙烯、聚氧乙烯含量的品種。泊洛沙姆188，即普流羅尼F68因其具有較佳的乳化能力和安全性，受到廣泛關(guān)注。

一、化學(xué)結(jié)構(gòu)

     HO-(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)c-H  其中a=80，b=27，c=80，平均分子量為7680～9510。

二、物理化學(xué)性質(zhì)

泊洛沙姆為白色、蠟狀的固體或無(wú)色液體，固體密度為1.06g/cm3，熔點(diǎn)52℃。

1 溶解性

   在共聚物中，隨著聚氧乙烯部分的增加，水溶性逐漸增大。泊洛沙姆188易溶于水、甲苯、95%，不溶于丙二醇。

2 曇點(diǎn)

泊洛沙姆水溶液加熱時(shí)，由于大分子的水合結(jié)構(gòu)被破壞以及形成疏水鏈構(gòu)象，發(fā)生起濁或起曇現(xiàn)象。氧乙烯部分分子量在70%以上的泊洛沙姆，即使?jié)舛雀哌_(dá)10%，在常壓下加熱至100℃。例如1%的泊洛沙姆的曇點(diǎn)為>100℃。

3 表面活性

   泊洛沙姆為非離子型高分子表面活性劑，其表面活性亦于結(jié)構(gòu)有關(guān)。氧乙烯鏈段比例越大，HLB值越高；在氧乙烯鏈段比例相同的情況下，則共聚物分子量越小，HLB值越高。泊洛沙姆188的HLB值為16，有較強(qiáng)的表面活性。

4 凝膠作用

泊洛沙姆188在濃度在20%～30%時(shí)形成凝膠。這種凝膠可以通過(guò)加熱其溶液然后冷卻至室溫，或者在5～10℃冷藏其水溶液然后轉(zhuǎn)移至室溫環(huán)境下自然形成。循環(huán)加熱或冷卻可使凝膠發(fā)生可逆的變化，但不影響凝膠的性質(zhì)。這種凝膠化作用是泊洛沙姆分子間形成氫鍵的結(jié)果。

三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

1 中國(guó)藥典2005年版[1]

1） 平均相對(duì)分子量：平均分子量1000～7000的應(yīng)為標(biāo)示量的90%～110%；平均分子量為7000以上的應(yīng)為標(biāo)示量的80%～120%。

2） 不飽和度：0.065±0.035

3） 聚氧乙烯：81.8%±1.9%

4） 重金屬：不得大于20ppm

5） 砷鹽：不得大于0.0002%

6） 酸堿度：5.0～7.5

2 美國(guó)藥典28版[2]

1） 平均分子量：7680～9510

2） 不飽和度：0.026±0.008

3） 聚氧乙烯：81.8%±1.9%

4） 重金屬：不得大于20ppm

5） 游離氧化乙烯、氧化丙烯、二噁烷：分別不得大于1μg/g，5μg/g，5μg/g

6） 酸堿度：5.0～7.5

7） 有機(jī)揮發(fā)物：氯仿、二氯甲烷、三氯乙烯應(yīng)符合規(guī)定

   中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的泊洛沙姆188只能作為口服用輔料，要作為注射用輔料，必須對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步精制。

四、毒性

   泊洛沙姆具有很高的安全性，其毒性低、無(wú)刺激過(guò)敏性、無(wú)抗原性、生物相容性好、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、不易引起溶血。泊洛沙姆188的大鼠口服LD50為9.4g/kg，大鼠靜脈注射LD50為7.5g/kg，[3]小鼠口服LD50為15g/kg，小鼠靜脈注射LD50為7.7g/kg[4]。泊洛沙姆188在體內(nèi)不被代謝，以原形由腎臟排出。在人類(lèi)，靜脈滴注泊洛沙姆188一小時(shí)后血藥濃度達(dá)到最高，然后保持在平穩(wěn)狀態(tài)。[5]

五、在醫(yī)藥領(lǐng)域中的常見(jiàn)應(yīng)用

1 作為乳化劑

泊洛沙姆是目前使用在靜脈乳劑中合成的乳化劑，其中泊洛沙姆188具有最佳乳化性能和安全性，是一種O/W型乳化劑，常用濃度為0.3%。泊洛沙姆188常與磷脂合用，形成穩(wěn)定的乳化膜，以穩(wěn)定乳劑和脂質(zhì)納米粒等給藥系統(tǒng)的兩相界面。[6] 以泊洛沙姆188為乳化劑的乳劑，經(jīng)熱壓滅菌，乳劑物理穩(wěn)定性將受到一定程度的影響。

但泊洛沙姆188不一定使含藥乳劑的制劑學(xué)性質(zhì)提高。如王浩等人對(duì)以泊洛沙姆188為助乳化劑制備雙氯芬酸鈉亞微乳的研究中表明：相對(duì)于添加了泊洛沙姆188的雙氯芬酸鈉脂肪亞微乳處方，未添加改乳化劑的處方具有更好的制劑學(xué)性質(zhì)。[7]

2 作為增溶劑

作為非離子型表面活性劑，泊洛沙姆188可以通過(guò)形成膠束增加難溶性藥物的溶解度，其臨界膠束濃度（CMC）經(jīng)徐珊珊等人測(cè)定為1.6%～1.7%,即1.74×10-3～1.85×10-3mol/l，文獻(xiàn)中試驗(yàn)所測(cè)定值為1.25×10-3mol/l。[8]在射液中加入泊洛沙姆188，可以顯著降低由于注射液接觸血液后結(jié)晶產(chǎn)生沉淀而引起的血栓性靜脈炎。但是其對(duì)薄荷腦的增溶效果不如聚氧乙烯氫化蓖麻油和吐溫-80。[9]

泊洛沙姆188在植物化學(xué)中也有一定的應(yīng)用。根據(jù)陶月紅等人的研究表明：泊洛沙姆188對(duì)脂溶性化感物質(zhì)阿魏酸、香草醛的增溶效果良好，在安全濃度范圍內(nèi)不但可以使阿魏酸、香草醛*溶于水中，雨水形成穩(wěn)定的體系，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中不沉淀、不析出，滿(mǎn)足準(zhǔn)確定量考察化感物質(zhì)的活性的需要；而且因其具有較高的安全性，在較廣的濃度范圍內(nèi)不會(huì)對(duì)受體植物產(chǎn)生影響，因此可以避免試驗(yàn)中因添加助溶劑而產(chǎn)生假陽(yáng)性結(jié)果現(xiàn)象的產(chǎn)生。[10]

 3增加藥物溶出度

固體型號(hào)的產(chǎn)品可以作為固體分散體的載體。在固體分散體中，泊洛沙姆188提高了藥物的潤(rùn)濕性，提高了內(nèi)在溶解度，從而改變藥物內(nèi)在溶出速率。[11]如以溶劑-熔融法制備泊洛沙姆188為載體的環(huán)孢素（CsA）固體分散體，藥物溶解度和溶出度隨著F68的比例增加而增大，固體分散體和物理混合物60分鐘的累積溶出百分率分別為99.32%和75.41%，且二者無(wú)相互作用。[12]但單獨(dú)使用泊洛沙姆188對(duì)于吲哚美辛膠囊劑的溶出速率不如單獨(dú)使用PEG-10000，當(dāng)二者與PVP-k30以1：1：1的比例混合后，溶出速度優(yōu)于任一載體單獨(dú)使用。[13]

采用熔融或溶劑法制備固體分散劑，可大大提高難溶性藥物口服制劑的溶出速率和生物利用度，是比較理想的速效固體分散劑得載體。例如以泊洛沙姆188為載體制備多烯紫杉醇固體分散體，可以顯著提高多烯紫杉醇的溶出度，且隨著載體量的增大其溶出加快。同時(shí)試驗(yàn)表明在給大鼠口服給藥后，多烯紫杉醇的生物利用有了很大程度的提高，但機(jī)制并不明確。[14]泊洛沙姆188為載體制備的番茄紅素[15]、姜黃素[16]、尼群地平[17]、奧沙普秦[18]也可見(jiàn)相似的現(xiàn)象。